1750`de Ohio Kumpanyası`nın görevlisi olarak Ohio Vadisini keşfetmek üzere Kuzey Karolina`daki evinden ayrıldı.Sonbaharda Maryland`in batısından yola çıkarak Ohio Irmağının, Scioto Irmağının ağzına kadar olan bölümünü keşfetti. Dönüş yolculuğu sırasında Kentucky bölgesinden geçti. 1752-1753 kışında Ohio-Kentucky bölgesinin öteki kesimlerini keşfetti. Bu bölgeyi gezen ilk İngiliz kolonicisi oldu.
O sırada Maryland`in batısında bulunan Gist Kasım 1753`te, Pennsylvania`nın batısındaki Fransızlara karşı sefere çıkan Binbaşı George Washington`ın Virginia milis kuvvetlerine katıldı. Ertesi yıl General Edward Braddock`ın Duquesne Kalesi`ne karşı giriştiği başarısız seferde kılavuzluk etti. Daha sonra sınır bölgesini korumak üzere kılavuzlardan bir birlik örgütleyerek yönetti. Gist yaşamının son yıllarını Güney`deki Çeroki kabileleri arasında geçirdi.Yazılarında, sınır bölgelerindeki koşullar, Yerlilerin yaşamı, Fransız ve Yerli Svaşı`nın (1754-1763) başlangıcındaki harekatlar üzerine birinci elden çok başarılı gözlemler yer alır.
